Các ứng cử viên thuốc Alzheimer (thuốc AD): J147, CMS121, CAD31
Bệnh Alzheimer và Geroprotector (GNP) là gì
Alzheimer là nguyên nhân phổ biến nhất của chứng sa sút trí tuệ, là một loại sa sút trí tuệ gây ra các vấn đề về trí nhớ, suy nghĩ và hành vi. Các triệu chứng thường phát triển chậm và trở nên tồi tệ hơn theo thời gian, trở nên nghiêm trọng đến mức cản trở các công việc hàng ngày.Bệnh Alzheimer chiếm phần trăm 60 đến 80 phần trăm của các trường hợp mất trí nhớ. Và tuổi già là yếu tố nguy cơ lớn nhất đối với nhiều bệnh, bao gồm cả bệnh Alzheimer (AD) và ung thư.
Geroprotector, nó là một liệu pháp trị liệu nhằm mục đích ảnh hưởng đến nguyên nhân gốc rễ của lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác, và do đó kéo dài tuổi thọ của động vật. Nghiên cứu mới của Salk hiện đã xác định được một phân lớp duy nhất của các hợp chất này, được đặt tên là geroneuroprotector (GNPs), là những ứng cử viên thuốc AD và làm chậm quá trình lão hóa ở chuột.
Nguyên nhân của bệnh Alzheimer
Các nhà nghiên cứu tin rằng không có một nguyên nhân nào gây ra bệnh Alzheimer. Làm thế nào để bạn mắc bệnh Alzheimer? Bệnh có thể phát triển do nhiều yếu tố, chẳng hạn như di truyền, lối sống và môi trường. Các nhà khoa học đã xác định được các yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer. Mặc dù một số yếu tố nguy cơ - tuổi tác, tiền sử gia đình và di truyền - không thể thay đổi, nhưng bằng chứng mới nổi cho thấy có thể có những yếu tố khác mà chúng ta có thể ảnh hưởng.
-Tuổi tác
Yếu tố nguy cơ lớn nhất được biết đến của bệnh Alzheimer là tuổi tác ngày càng tăng, nhưng bệnh Alzheimer không phải là một phần bình thường của quá trình lão hóa. Mặc dù tuổi tác làm tăng nguy cơ nhưng nó không phải là nguyên nhân trực tiếp gây ra bệnh Alzheimer.
Hầu hết những người mắc bệnh từ 65 tuổi trở lên. Sau 65 tuổi, nguy cơ mắc bệnh Alzheimer tăng gấp đôi sau mỗi 85 năm. Sau XNUMX tuổi, nguy cơ lên đến gần một phần ba.
-Lịch sử gia đình
Một yếu tố rủi ro mạnh mẽ khác là lịch sử gia đình. Những người có cha mẹ, anh chị em mắc bệnh Alzheimer có nhiều khả năng mắc bệnh. Nguy cơ tăng lên nếu có nhiều hơn một thành viên trong gia đình mắc bệnh.
-Genetic (di truyền)
Các nhà khoa học biết gen có liên quan đến bệnh Alzheimer. Hai loại gen ảnh hưởng đến việc một người mắc bệnh: gen nguy cơ và gen xác định.
-Chấn thương đầu
Có mối liên hệ giữa chấn thương đầu và nguy cơ sa sút trí tuệ trong tương lai. Bảo vệ não của bạn bằng cách thắt dây an toàn, đội mũ bảo hiểm khi tham gia các môn thể thao và “chống rơi” trong nhà.
Kết nối đầu -Heart
Một số bằng chứng mạnh nhất liên kết sức khỏe não với sức khỏe của tim. Mối liên hệ này có ý nghĩa, bởi vì bộ não được nuôi dưỡng bởi một trong những mạng lưới mạch máu phong phú nhất của cơ thể và trái tim chịu trách nhiệm bơm máu qua các mạch máu này đến não.
Các ứng cử viên thuốc Alzheimer (thuốc AD): J147, CMS121, CAD31
Ngày nay, Alzheimer đang đi đầu trong nghiên cứu y sinh học. Các nhà nghiên cứu đang làm việc để khám phá càng nhiều khía cạnh của bệnh Alzheimer và các chứng sa sút trí tuệ khác càng tốt. Một số tiến bộ đáng chú ý nhất đã làm sáng tỏ cách thức ảnh hưởng của bệnh Alzheimer đến não bộ. Hy vọng là sự hiểu biết tốt hơn này sẽ dẫn đến các phương pháp điều trị mới. Nhiều cách tiếp cận tiềm năng hiện đang được điều tra trên toàn thế giới.
Thuốc giảm cân 2,4-Dinitrophenol (DNP) có lợi cho thể hình
Phòng thí nghiệm sinh học tế bào của Salk bắt đầu với hai hóa chất được tìm thấy trong thực vật đã chứng minh tính chất dược liệu: fisetin, một sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc từ trái cây và rau quả, và curcumin, từ tinh bột nghệ cà ri. Từ những điều này, nhóm đã tổng hợp ba Thuốc AD các ứng cử viên dựa trên khả năng của họ để bảo vệ tế bào thần kinh khỏi nhiều độc tính liên quan đến não lão hóa. Phòng thí nghiệm cho thấy ba ứng cử viên tổng hợp này (được gọi là CMS121, CAD31 và J147), cũng như fisetin và curcumin, làm giảm các dấu hiệu phân tử của lão hóa, cũng như chứng mất trí và kéo dài tuổi thọ trung bình của chuột hoặc ruồi.
Điều quan trọng, nhóm đã chứng minh rằng các con đường phân tử được tham gia bởi các ứng cử viên thuốc AD này giống như hai hợp chất tổng hợp được nghiên cứu kỹ lưỡng khác được biết là kéo dài tuổi thọ của nhiều động vật. Vì lý do này, và dựa trên kết quả của các nghiên cứu trước đây của họ, nhóm nghiên cứu cho biết fisetin, curcumin và ba ứng cử viên thuốc AD đều đáp ứng định nghĩa là geroneuroprotector.
Các nghiên cứu khác trong phòng thí nghiệm đang xác định xem các hợp chất này có ảnh hưởng đến các cơ quan bên ngoài não hay không. Nếu các loại thuốc này có lợi ích cho các hệ thống cơ thể khác, chẳng hạn như duy trì chức năng thận và sức khỏe cơ bắp tổng thể, chúng có thể được sử dụng theo những cách khác để điều trị hoặc ngăn ngừa các bệnh lão hóa, theo ông Schubert.
- Ứng viên thuốc chữa bệnh Alzheimer (thuốc AD): J147
Curcumin, thành phần chính của củ cà ri gia vị Ấn Độ, là một hợp chất đa mục tiêu giúp giảm viêm, sản xuất ROS, độc tính amyloid và độc tính kích thích, và rất hiệu quả trong các mô hình gặm nhấm của AD. Tuy nhiên, curcumin có hoạt động thần kinh rất thấp, sinh khả dụng kém và khả năng xâm nhập não kém. Để cải thiện hoạt động thần kinh và sự ổn định trao đổi chất của curcumin, chúng tôi đã sử dụng hóa học lặp theo hướng SAR để cải thiện các tính chất dược lý đồng thời làm tăng hiệu lực và các khía cạnh của hoạt động sinh học. Ban đầu, hệ thống diketo có độ bền cao của curcumin đã được sửa đổi thành pyrazole để tạo ra CNB-001, với sự ổn định được cải thiện và hoạt động bảo vệ thần kinh so với curcumin. Thăm dò hệ thống các nhóm trên ba vòng phenyl của CNB-001 cho thấy rằng các nhóm hydroxyl không cần thiết cho hoạt động trong bảy xét nghiệm sàng lọc. Việc bổ sung hai nhóm methyl vào vòng phenyl gắn pyrazole đã dẫn đến CNB-023 với hiệu lực cải thiện so với CNB-001. Tuy nhiên, CNB-023 có tính ưa ẩm cao (cLogP = 7.66) và các hợp chất có tính ưa ẩm cao có nhiều trách nhiệm pháp lý. Để giảm tính ưa ẩm và xác định các yêu cầu cấu trúc tối thiểu cho hoạt động, một trong hai nhóm cinnamyl đã được loại bỏ và tối ưu hóa hơn nữa dẫn đến một phân tử nhỏ cực kỳ mạnh J147. J147 là 5 Mạnh 10 mạnh hơn tất cả các xét nghiệm sàng lọc như CNB-001, trong khi curcumin có ít hoặc không có hoạt động trong bất kỳ xét nghiệm nào. J147 không chỉ mạnh mẽ mà còn có tính chất hóa lý tốt (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) đã được nghiên cứu rộng rãi trong các mô hình AD và tuổi bình thường nơi nó có hiệu quả điều trị vượt trội.
Ai đó lo ngại rằng J147 có thể bị phân hủy thành các amin thơm / hydrazin có khả năng gây ung thư. Để khám phá khả năng này, sự ổn định trao đổi chất của J147 đã được nghiên cứu trong các microsome, trong huyết tương chuột và in vivo. Nó đã cho thấy rằng J147 (1146963-51-0) không bị biến chất thành các amin thơm hoặc hydrazine, mà giàn giáo đặc biệt ổn định, và nó được biến đổi thành hai hoặc ba chất chuyển hóa oxy hóa trong các microsome gan người, chuột, chuột, khỉ và chó. Để kiểm tra sự an toàn của các chất chuyển hóa này, chúng tôi đã tổng hợp cả ba chất chuyển hóa microsome gan của con người và thử nghiệm chúng cho hoạt động sinh học trong các thử nghiệm bảo vệ thần kinh. Không có chất chuyển hóa nào trong số này là độc hại và nhiều chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học tương tự như của J147.
- Thuốc trị bệnh Alzheimer (thuốc AD): CMS121
CMS121 là dẫn xuất của fisetin. Trong vài năm qua, chúng tôi đã chỉ ra rằng flavonoid fisetin là một phân tử hoạt động bằng miệng, bảo vệ thần kinh và tăng cường nhận thức trong một số mô hình động vật bị rối loạn thần kinh trung ương. Fisetin có hoạt tính chống oxy hóa trực tiếp và có thể duy trì mức GSH nội bào khi bị căng thẳng. Ngoài ra, fisetin có cả hoạt tính dưỡng thần kinh và chống viêm. Phạm vi hoạt động rộng rãi này cho thấy rằng fisetin có khả năng làm giảm sự mất chức năng thần kinh liên quan đến nhiều rối loạn. Tuy nhiên, EC50 tương đối cao trong các xét nghiệm dựa trên tế bào (2–5 μM), tính ưa mỡ thấp (cLogP 1.24), tPSA cao (107) và sinh khả dụng kém đã hạn chế fisetin để phát triển thêm như một ứng cử viên thuốc.
Thách thức là cải thiện hiệu lực của fisetin trong nhiều con đường bảo vệ thần kinh đồng thời thay đổi các đặc tính hóa lý của nó để phù hợp hơn với các thuốc điều trị thần kinh trung ương thành công (trọng lượng phân tử ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Hai cách tiếp cận khác nhau đã được sử dụng để cải thiện fisetin. Đầu tiên, các nhóm hydroxyl khác nhau được sửa đổi một cách có hệ thống để loại bỏ các chất chuyển hóa có thể có sulfat / glucuronidat. Trong cách tiếp cận thứ hai, khung flavone được thay đổi thành quinoline, đồng thời duy trì các yếu tố cấu trúc chính của fisetin. Sử dụng phương pháp khám phá thuốc đa mục tiêu của chúng tôi, chúng tôi đã tạo ra một số dẫn xuất với các hoạt động tăng cường đáng kể trong quá trình oxytosis bảo vệ thần kinh và trong xét nghiệm thiếu máu cục bộ ống nghiệm. Ba hoạt động bổ sung của fisetin được giữ lại trong các dẫn xuất, bao gồm duy trì GSH, ức chế sự kích hoạt lipopolysaccharide của vi khuẩn (LPS) gây ra sự kích hoạt tế bào vi mô và sự biệt hóa tế bào PC12, một biện pháp của hoạt động dưỡng thần kinh. Dẫn xuất flavone CMS-140 và dẫn xuất quinolone CMS-121 lần lượt mạnh hơn 600 và 400 lần so với fisetin trong xét nghiệm thiếu máu cục bộ (Hình
- Ứng viên thuốc chữa bệnh Alzheimer (thuốc AD): CAD31
Tất cả các tác dụng sinh lý của CAD31 đều thuận lợi trong bối cảnh ngăn ngừa một số sự kiện độc hại trong các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi già.
CAD31 là một ứng cử viên thuốc điều trị bệnh Alzheimer (AD) đã được lựa chọn dựa trên khả năng kích thích sự nhân lên của tế bào tiền thân thần kinh có nguồn gốc từ phôi thai người cũng như ở chuột APPswe / PS1ΔE9 AD. Để đưa CAD-31 đến phòng khám, các thí nghiệm đã được thực hiện để xác định các đặc tính bảo vệ thần kinh và dược lý của nó, cũng như để kiểm tra hiệu quả điều trị của nó trên một mô hình chuột AD nghiêm ngặt.
CAD31 có đặc tính bảo vệ thần kinh mạnh mẽ trong sáu xét nghiệm tế bào thần kinh riêng biệt bắt chước độc tính quan sát thấy trong não cũ. Các nghiên cứu độc tính về dược lý và sơ bộ cho thấy CAD31 có khả năng thẩm thấu não và có khả năng an toàn. Khi được cho ăn cũ, chuột APPswe / PS1ΔE9 AD có triệu chứng bắt đầu từ 10 tháng tuổi đối với 3 thêm vài tháng trong mô hình điều trị bệnh, đã giảm tình trạng thiếu hụt trí nhớ và viêm não, cũng như tăng biểu hiện protein khớp thần kinh. Dữ liệu trao đổi chất phân tử nhỏ từ não và huyết tương cho thấy tác dụng chính của CAD-31 tập trung vào chuyển hóa axit béo và viêm. Phân tích con đường dữ liệu biểu hiện gen cho thấy CAD-31 có tác động lớn đến sự hình thành khớp thần kinh và con đường chuyển hóa năng lượng AD.
Kết luận
Nhóm nghiên cứu hiện đang tập trung vào việc đưa hai GNP vào thử nghiệm lâm sàng ở người. Dẫn xuất fisetin, CMS121, hiện đang trong các nghiên cứu độc tính trên động vật cần có sự chấp thuận của FDA để bắt đầu thử nghiệm lâm sàng. Các dẫn xuất curcumin, J147, đang được FDA xem xét trợ cấp để bắt đầu thử nghiệm lâm sàng cho AD vào đầu năm tới. Nhóm nghiên cứu dự định kết hợp các dấu hiệu sinh hóa để lão hóa vào các thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra các tác dụng bảo vệ tiềm năng. Các nhà điều tra nói rằng việc phát hiện ra các ứng cử viên thuốc AD này xác nhận mô hình khám phá thuốc mà họ đã phát triển như một phương pháp hợp lý để xác định bổ sung Hợp chất GNP Điều đó sẽ giúp thúc đẩy lão hóa khỏe mạnh. Điều này có thể đẩy nhanh đường ống cho các loại thuốc để điều trị các bệnh lão hóa mà hiện tại không có phương pháp chữa trị.